Эффективность сочетания тауфона с антиадренергическими препаратами при первичной открытоугольной глаукоме

В.Н. Ермакова
ФГУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий»

Изучена возможность модификации механизма гипотензивного действия инстилляций тимолола, проксодолола и его комбинированных форм (проксофелина и проксокарпина) в сочетании с тауфоном 4% на офтальмотонус больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Обследованы 202 больных (308 глаз) с начальной или развитой стадией ПОУГ, у которых на фоне гипотензивной терапии уровень внутриглазного давления (ВГД) не превышал 24 мм рт.ст. Исследования глаз и их функций проводили до назначения препаратов, на фоне лечения указанными выше гипотензивными средствами и при их сочетании с тауфоном каждые 3 мес в течение 1 года. Тауфон обладает небольшим гипотензивным эффектом, снижая ВГД на 1—4 мм рт.ст. в 75,6% случаев. По дан¬ным топографии, добавление тауфона к тимололу, проксодололу, проксофелину и проксокарпину улучшает по¬казатели гидродинамики глаз у 61,1—68% больных ПОУГ, увеличивая через 1 год после начала лечения отток водянистой влаги с 0,11+0,01 до 0,22+0,01, с 0,14+0,01 до 0,25+0,01, с 0,16+0,01 до 0,21+0,01 и с 0,16+0,01 до 0,24+0,01 соответственно. Сочетанное назначение тауфона с монопрепаратами — тимололом и проксодололом, а также с комбинированными препаратами — проксофелином и проксокарпином — модифицирует механизм их гипотензивного действия на ВГД, увеличивая отток водянистой влаги, что определяет патогенетическую направленность данного метода лечения глаукомы.

РОССИЙСКИЙ офтальмологический журнал 2008; 2:12-17

Несколько десятилетий антиадренергические средства (в первую очередь тимолола малеат) широко применяются для снижения внутриглазного давления (ВГД). До настоящего времени бета-адреноблокаторы остаются препаратами первого выбора в фармакотерапии глаукомы, несмотря на нефизиологичность их гипотензивного.действия, которое обусловлено угнетением продукции водянистой влаги при отсутствии положительного влияния на ее отток. Вместе с тем известно [1], что для глаукомы характерно нарушение динамического равновесия между активной секрецией водянистой влаги и ее оттоком через дренажную систему глаза, которое усугубляется при систематическом длительном введении бета-адреноблокаторов. Следует также учитывать, что уменьшение интенсивности циркуляции водянистой влаги оказывает неблагоприятное влияние на состояние путей оттока и других тканевых структур глаза [5].

В конце прошлого столетия появились данные о том, что вещества, стабилизирующие мембранотропные участки адренергических рецепторов, могут изменять фармакологическую активность адренергических средств, снижающих ВГД [7—9].

Известно, что тауфон (таурин) — 12-амино-этансульфоновая кислота — обладает широким спектром биологических свойств и является стабилизатором клеточных мембран и антиоксидантом. Кроме того, тауфон нормализует энергетический, углеводный и белковый обмен, сохраняет постоянство электролитного состава цитоплазмы и внутреннего осмотического давления, стимулирует репаративные процессы, нормализует нарушенную проницаемость гематоофтальмического барьера, обеспечивая транспорт ионов Na и К через тканевые структуры барьера кровь — водянистая влага, увеличивает оксигенацию водянистой влаги и утилизацию кислорода тканями глаза [2, 6], снижает ВГД у экспериментальных животных при простагландиновой глазной гипертензии [3, 4].

Цель работы — изучить возможность модификации механизма гипотензивного действия на офтальмотонус больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) тимолола, проксодолола и его комбинированных форм (проксофелина и проксо-карпина) путем сочетанных инстилляций указанных препаратов с тауфоном.
Сочетанное применение тауфона с антиадре-нергическими и некоторыми комбинированными гипотензивными средствами показано больным ПОУГ (с начальной или развитой стадией), у которых тимолол, проксодолол и комбинированные формы проксодолола — проксофелин и проксокар-пин — снизили ВГД до уровня, не превышающего 24 мм рт.ст., однако показатели гидродинамики оставались патологическими: коэффициент легкости оттока (КЛО) < 0,06—0,16, коэффициент Беккера (КБ)> 100.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 202 больных (308 глаз) ПОУГ в возрасте от 50 до 85 лет (в среднем 67,2± 1,8 года), в том числе 139 женщин и 63 мужчины. Все больные были с начальной (152 глаза) или развитой (156 глаз) стадией глаукомы. Исходно у большинства больных (169 глаз) ВГД было умеренно повышенным, в 139 глазах — высоким.

До начала исследования все ранее назначенные гипотензивные средства отменяли, бета-адренобло-каторы — за 14 дней, пилокарпин — за 5 дней, затем проводили все общепринятые при глаукоме методы офтальмологического исследования глаз и их функций. Весь комплекс обследования повторяли каждые 3 мес, в течение всего срока лечения больных— 12 мес. В группе больных, наблюдавшихся 12 нед, тонометрия и тонография повторялись каждые 2-4 нед.

Больные были распределены на 5 групп, каждой группе назначали один из антиадренергических препаратов (тимолол, проксодолол) или комбинированные формы (проксофелин, проксокарпин) в сочетании с тауфоном, который инсталлировали по 1 капле 2 раза в день за 15—20 мин до закапывания указанных выше гипотензивных средств.

1-я группа. Тимолол 0,25% дважды в сутки в течение 12 нед получали 44 больных (63 глаза) ПОУГ в возрасте 50—79 лет (в среднем 66,5+2,1 года). Начальная стадия глаукомы была в 31 глазу, развитая — в 32.

У большинства больных (43 глаза) до начала лечения отмечалось умеренно повышенное ВГД, в 20 глазах — высокое. Указанная группа выделена для разработки оптимальных временных параметров введения тауфона.

2-я группа. Тимолол 0,25% в течение 12 мес получал 41 больной (60 глаз) ПОУГ в возрасте 54—85 лет (в среднем 67,2±3,5 года). Начальная стадия глаукомы отмечена в 24 глазах, развитая — в 36. У большинства больных (37 глаз) ВГД было умеренно повышенным, в 23 глазах — высоким.

3-я группа. Проксодолол 1% (гибридный бета1,2-альфа1адреноблокатор) в течение 12 мес получал 51 больной (75 глаз) ПОУГ в возрасте 52—80 лет (в среднем 66,9±2,0 года). Начальная стадия глаукомы была в 40 глазах, развитая — в 35. У большинства больных (49 глаз) до начала лечения отмечалось умеренно повышенное ВГД, в 26 глазах — высокое.

4-я группа. Проксофелин (комбинированный препарат, содержащий проксодолол 1% и клофелин 0,25%) в течение 12 мес получал 31 больной (54 глаза) ПОУГ в возрасте 52—75 лет (в среднем 64,6±3,2 года). Начальная стадия глаукомы отмечена в 26 глазах, развитая — в 28. У большинства больных ВГД исходно было высоким (в 49 глазах), умеренно повышенным — в 5 глазах. У всех больных глаукома сочеталась с гипертонической болезнью I—II стадии.

5-я группа. Проксокарпин (комбинированный препарат, содержащий проксодолол 1% и пилокарпин 1 %) получали 35 больных (56 глаз) в возрасте 54— 85 лет (в среднем 70,3±3,9 года), из них ПОУГ была выявлена у 29 больных (47 глаз), узкоугольная глаукома — у 6 больных (9 глаз). Начальная стадия глаукомы отмечена в 31 глазу, развитая — в 25 глазах. У большинства больных (35 глаз) ВГД было умеренно повышенным, в 21 глазу — высоким.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1-я группа. Систематические инстилляций тимолола 0,25% снизили офтальмотонус (Ро) на 4—9 мм рт.ст., в среднем на 7,3±0,06 мм рт.ст., истинное ВГД на 7,5+0,9 мм рт.ст., с 26,7± 1,2 до 19,2+0,9 мм рт.ст. (р<0,01) за счет угнетения продукции водянистой влаги. КЛО не изменился (остался равным 0,11 мм3/ мин • мм рт.ст.), КБ заметно превысил нормальное значение, составляя 175. Добавление двукратных в сутки инстилляций тауфона вызвало небольшой дополнительный гипотензивный эффект — на 1—4 мм рт.ст., через 2,4, 6 и 8 нед истинное ВГД снизилось в среднем на 2,2+0,1 мм рт.ст. в 75,6% случаев. Значительное, на 0,10—0,11 мм3/мин*мм рт.ст. (р<0,01), увеличение КЛО сохранялось 8 нед. Параллельно наблюдалось повышение продукции водянистой влаги на 40—50%, что также способствовало нормализации показателей гидродинамики глаз больных глаукомой. Положительный эффект указанного лечения отмечен в анализируемой группе больных в 43 из 63 глаз, т.е. в 68,2%. Однако через 12 нед у 30% больных было отмечено некоторое повышение Р0 (в среднем на 0,3 мм рт.ст.), сопровождавшееся уменьшением оттока водянистой влаги, KЛО снизился на 0,04 мм3/мин • мм рт.ст. (см. таблицу).

Таблица. Влияние тимолола и его сочетанного применения с тауфоном на показатели гидродинамики глаз больных ПОУГ (М±m)

Показатель гидродинамики

n

До назначения препаратов

Тимолол

Тимолол+тауфон

2 нед

4 нед

8 нед

12 нед

Р0

26,7+1,2

19,2+0,9

17,2+0,4^

16,5±0,5^

17,1±0,4^

17,4±0,3^

С

43

0,11 ±0,01

0,11+0,01*

0,21+0,01*

0,22+0,01*

0,21+0,01*

0,17+0,01*

F

1,8+0,3

1,0±0,2Л

1,5±0,25^

1,4±1,5±0,3^

1,5+0,З^

1,2+0,3

КБ

236+6,1

178+4,9*

82+4,3*

75+3,9*

82+5,4*

102+5,0*

Примечание, n — число глаз; М — средняя величина показателя; m — ошибка средней величины показателя; Р0 — истинное внутриглазное давление, мм рт. ст.; С — отток водянистой влаги, мм3/мин • мм рт.ст.; F — продукция водянистой влаги, мм3/мин; КБ — коэффициент Беккера (Ро/С); Р — вероятность ошибки: * — р<0,01; ^ — р<0,02—0,05.

Таким образом, при систематическом применении (в течение 12 нед) положительное влияние указанных препаратов на отток водянистой влаги у ряда больных несколько уменьшилось. Отмена тауфона на 15 дней с последующим его назначением вновь способствовала увеличению КЛО.

Исходя из полученных данных, мы рекомендуем проводить совместные инстилляции тауфона и тимолола в течение 1,5 мес с последующей отменой тауфона на 2 нед, после чего вновь назначать сочетанную терапию указанными препаратами.

2-я группа. Инстилляции тимолола 0,25% дважды в сутки снизили ВГД у больных глаукомой по сравнению с исходными данными на 4—10 мм рт.ст. (в среднем на 6,1 ±0,2 мм рт.ст.) за счет угнетения продукции водянистой влаги на 53%. КЛО остался неизменным (0,11), КБ — повышенным — 262.

Добавление инстилляции тауфона к тимололу вызвало небольшое дополнительное снижение ВГД на 1—3 мм рт.ст., в среднем по группе на 1,9+0,03 мм рт.ст. Одновременно были отмечены значительное (на 0,10—0,11) увеличение КЛО (р<0,01) и увеличение продукции водянистой влаги на 50—60%. КБ снизился до 85—89. Положительные изменения показателей гидродинамики глаз больных глаукомой наблюдались в течение всего срока лечения — через 3, 6 и 12 мес в 40 из 60 глаз, что составляет 66,6% (рис. 1).

Рис. 1. Влияние тимолола и его сочетания с тауфоном 4% на показатели гидродинамики глаз больных глаукомой в течение 12 мес (п=40). Здесь и на рис. 2-4: п - число глаз; Ро -истинное

3-я группа. Регулярное применение проксодо-лола 1% дважды в день вызвало гипотензивный эффект, составляющий 4—11 мм рт.ст. (в среднем 7,0±0,2 мм рт.ст.), обусловленный угнетением продукции водянистой влаги на 23,3% и увеличением ее оттока с 0,10±0,01 до 0,14+0,01 мм3/мин • мм рт.ст. (р<0,05). Однако, несмотря на выраженное снижение ВГД, показатели гидродинамики оставались патологическими: отток водянистой влаги — ниже нормы, КБ — выше 100. Добавление инстилляции тауфона к проксодололу способствовало небольшому дополнительному гипотензивному эффекту, составившему 1—3 мм рт.ст. Р0 снизился на 1,6—2,8 мм рт.ст., КЛО увеличился на 0,07— 0,11 мм3/мин*мм рт.ст. (р<0,01), продукция водянистой влаги — на 13%, КБ нормализовался, его значения составили 68, 61, 63 через 3, 6 и 12 мес соответственно. Улучшение показателей гидродинамики глаз больных глаукомой было отмечено в каждый из интервалов исследования в 51 из 75 глаз, что составляет 68% (рис. 2).

Рис. 2. Действие проксодолола 1% и его сочетания с тауфоном 4% на показатели гидродинамики глаз больных глаукомой (п=51).

Таким образом, неизбирательный бета-адреноблокатор тимолол, механизм действия которого заключается в угнетении продукции водянистой влаги, и гибридный бета1,2-альфа2-адреноблокатор проксодолол, механизм действия которого заключается не только в угнетении продукции, но и в некотором увеличении оттока водянистой влаги, при сочетании с тауфоном вызывают уменьшение ретенции, что способствует более стойкой и длительной нормализации офтальмотонуса.

Рис. 3. Влияние проксофелина и его сочетания с тауфоном 4% на показатели гидродинамики глаз больных ПОУГ (п=33).

4-я группа. Систематические инстилляции комбинированного препарата проксофели-на (состоящего из проксодолола 1 % и клофелина 0,25%) дважды в сутки вызвали снижение ВГД на 6—19 мм рт.ст. (в среднем на 12,7+1,2 мм рт.ст.), что составляет 43,2% от исходного уровня. Однако гипотензивный эффект препарата в этой группе больных был обусловлен в основном угнетением продукции водянистой влаги (на 50%); увеличения ее оттока с 0,11 до 0,16 (на 14,5%) недостаточно для нормализации показателей гидродинамики, и КБ остался повышенным — 104. Дополнительное закапывание тауфона вызвало небольшое (0,7— 1,0 мм рт.ст.) снижение Р0 и увеличение оттока водянистой влаги на 0,04—0,05 мм3/мин • мм рт.ст. Продукция водянистой влаги изменилась незначительно, уве-личилась на 10,9-11,8%, КБ нормализовался, снизился до 71,9—86,9 в течение всего периода наблюдения (рис. 3). Улучшение показателей гидродинамики глаз, способствующее длительной нормализации ВГД, было отмечено в каждый интервал исследования в течение 12 мес, в 33 (из 54) глазах, что составляет 61,1%.

Таким образом, комбинированный препарат проксофелин, механизм гипотензивного действия которого заключается не только в угнетении продукции, но и в улучшении оттока водянистой влаги, в случае недостаточного действия на последний рекомендовано сочетать с тауфоном, который способствует нормализации показателей гидродинамики глаз больных глаукомой.

5-я группа. Длительные, двукратные в сутки, инстилляции комбинированного препарата проксокарпина (содержащего проксодолол 1% и пилокарпин 1%) вызывали снижение ВГД на 5—15 мм рт.ст. (в среднем на 7,1 ±0,09 мм рт.ст.), что составляет 28% от исходного уровня. Снижение Р0 в данной группе больных было обусловлено достоверным (р<0,02), но недостаточным для нормализации показателей гидродинамики увеличением КЛО (с 0,10 до 0,16 мм3/мин*мм рт.ст.). КБ превышал 100 (под влиянием проксокарпина снизился с 254 до 114). Продукция водянистой влаги изменилась незначительно—уменьшилась с 1,54 до 1,42 мм3/мин(р>0,3). Добавление тауфона к проксокарпину вызвало дополнительное снижение Р0 на 0,7—1,3 мм рт.ст. и увеличение оттока водянистой влаги на 0,06—0,08 (р<0,01). Продукция водянистой влаги увеличилась на 13,4—23,2% в разные сроки наблюдения. КБ нормализовался — снизился до 72—80 в течение всего времени лечения (рис. 4). Увеличение оттока и продукции водянистой влаги обеспечило длительную (в течение 12 мес) нормализацию Р0 у 38 из 56 больных глаукомой, что составляет 67,8%.

Следовательно, комбинированный препарат проксокарпин, механизм гипотензивного действия которого заключается в увеличении оттока водянистой влаги, в случаях недостаточного влияния на последний целесообразно сочетать с тауфоном. Совместное назначение этих препаратов способствует длительной нормализации показателей гидродинамики глаз больных глаукомой и как следствие сохранности зрительных функций.

В связи с изложенным понятен интерес к препаратам, способствующим изменению механизма гипотензивного действия антиадренергических средств. Снижение ВГД в основном за счет увеличения оттока водянистой влаги является наиболее физиологичным вариантом медикаментозной регуляции ВГД, обеспечивающим толерантное давление в течение длительного срока. По поводу описанного выше механизма действия тауфона может быть высказано следующее предположение. Известно, что таурин активизирует АТФ-зависимый захват ионов Са2+ клеточными структурами [4]. Вместе с тем система активного транспорта Са2+ в клетке регулируется бета-адренергичес-ким механизмом ПО]. В условиях действия тауфона, очевидно, возникает фармакологический синергизм действия обоих препаратов на эндотелий шлеммова канала и трабекул, обеспечивающий увеличение оттока водянистой влаги через дренажную систему глаза.

Рис. 4. Влияние проксокарпина и его сочетания с тауфоном 4% на показатели гидродина мики глаз больных глаукомой (п=38).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перечисленные выше свойства тауфона явились основанием для его сочетанного применения с ти-мололом, проксодололом, проксофелином и проксокарпином, в результате которого отмечено небольшое дополнительное снижение ВГД, улучшение или нормализация показателей гидродинамики глаз у большинства больных ПОУГ. Длительное положительное влияние совместного назначения антиадренергических и некоторых комбинированных препаратов с тауфоном на отток водянистой влаги способствует повышению эффективности фармакотерапии глаукомы.

В перспективе целесообразна разработка комбинированной глазной формы, содержащей бета-адреноблокатор и аминокислоту, так как по данным эксперимента комбинированные глазные капли тимолола малеата с таурином и другими аминокислотами достоверно снижают ВГД интактных глаз кроликов [11, 12].

Литература

1. Бунин А.Я., Ермакова В.Н., Бабижаев М.А. Результаты сочетанного применения тауфона и тимолола при лечении больных открытоугольной глаукомой // Вестн. офтальмол. 1990. Т. 106. №4. С. 9-11.
2. Бунин А.Я., Ярцев Е.И., Колесников Ю. И. Влияние тауфона на внутриглазное давление и гематоофтальмический барьер // Вестн. офтальм. 1978. №1. С. 22-25.
3. Ермакова В. Н. Влияние некоторых гипотензивных средств на простагландиновую глазную гипертензию // Вестн. офтальм. 1981.№1.С. 11-13.
4. Ермакова В.Н. Экспериментальное и клинико-фармакологическое изучение глазных форм адренергических и антиадренергических средств и применение их в лечении глаукомы. Автореф. ... дис. докт. мед. наук. М., 1991.
5. Нестеров А.П. Актуальные вопросы медикаментозного лечения глаукомы // Офтальмол. журн. 1995. №3. С. 129—133.
6. Ярцев Е.И., Гольдбсрг Е.Д., Колесников Ю.И. Таурин (фар- 10. макологические и противолучевые свойства). М. 1975. С. 275.
7. Duffin R.M., Christensen R.E., Bcrgamini M.V. Suppresion of adrenergic adaptation in the eye with prostaglandin synthesis inhibitor//Invest. Ophthal. Vis Sci. 1980. V. 21. №5. P. 756-759. 11. Harris M.A., Schwartz B. Desensitization to topical epinephrine in the rabbit eye: attenuation by dexamethasone // Invest. Ophthal. Vis. Sci. 1986. V. 27. P. 1737-1740.
8. Houslgy M.D., Gordon L.M. In: Morton B.R., Kleizeller A. (eds) 12. Current topics in membrane and transport 1983. V. 188. P. 179. Academic Press. New York.
9. Lombardini J.B. Effects of taurine and mitochondrial metabolic inhibitors on ATP-dependent Ca2+ uptake in synaptosomal and mitochondrial subcelluar fractions of rat retina // Neurochem. 1988. V. 51. №1. P. 200-205.
10. Olah Z., Veselovsky J. Rabbit's intraocular pressure after instillation of timolol and aminoacid lysine, arginine, glycine or taurine mixture // Bratisl Lek Listy 2007. V. 108. №7. P. 283-286.
11. Tada M., KatzA.M., Porzig H. Catecholamine —induced changes in plasma membrane biochemistry and function // Med. Res. Review. 1987. V. 7. №2. P. 183-226.